公元500年春季正月，南齐在元旦朝会上，南齐皇帝萧宝卷在用餐之后才出来，朝廷群臣朝贺行礼刚刚完毕，他就起身回西殿去休息了。从巳时到申时，百官站在那里陪位，全都又累又饿，甚至有人昏倒。等到朝会结束后，大家便仓促四散而去。
豫州刺史裴叔业听闻皇帝多次诛杀大臣，心中那是惶恐不安，害怕自己也被诛杀；于是他登上寿阳城，向北眺望肥水，转头对部下说：“你们想富贵吗？我能帮你们实现！”后来朝廷任命他为南兖州刺史，他不愿向内迁徙。恰逢陈显达谋反，裴叔业就派遣司马辽东人李元护率军救援建康，实则持观望态度；陈显达战败后，李元护率军返回。朝廷怀疑裴叔业有二心，裴叔业也派人暗中打探建康的消息，朝廷的疑虑因此变得越来越深。裴叔业兄长的儿子裴植、裴飏、裴粲都担任直阁将军，在宫中任职，因恐惧而抛弃母亲逃到寿阳，劝说裴叔业：朝廷必定会出兵偷袭他，应尽早谋划万全之策。徐世檦等人认为裴叔业驻守边境，情况紧急时会引北魏为援，朝廷难以制服，于是禀报皇帝，派遣裴叔业的同宗、中书舍人裴长穆宣读圣旨，允许他保留原职。但裴叔业仍担忧畏惧，而裴植等人不断劝说他反叛。
裴叔业派遣亲信马文范前往襄阳，向萧衍询问自保之计，说：“天下大势已明，恐怕没有自保的可能了。不如转向北方归附北魏，至少能做个河南公。”萧衍回复说：“一群小人掌权，怎能考虑长远！你犹豫不决，终将一事无成，只需把家人送回京城安抚朝廷即可。如果朝廷意外逼迫你，我会率领两万步兵、骑兵直出横江，截断他们的后路，天下大事一举可定。若你想归附北魏，他们必定会派人接替你的职位，只把河北一个州分给你，河南公的爵位还能得到吗！这样一来，你南归的希望就彻底断绝了。”裴叔业犹豫不决，于是派遣儿子裴芬之进入建康做人质，同时也送信给北魏豫州刺史薛真度，询问归附北魏是否可行。薛真度劝他尽早投降，说：“如果事情紧迫才来归附，功劳小，赏赐也会微薄。”双方多次互派密信，相互呼应。建康城中不断流传裴叔业反叛的消息，裴芬之恐惧万分，又逃回了寿阳。裴叔业于是派遣裴芬之以及兄长的女婿、杜陵人韦伯昕携带降表归附北魏。丁未日，北魏派遣骠骑大将军彭城王元勰、车骑将军王肃率领十万步兵、骑兵赶赴寿阳；任命裴叔业为使持节、都督豫、雍等五州诸军事、征南将军、豫州刺史，封兰陵郡公。
庚午日，朝廷下诏讨伐裴叔业。二月丙戌日，任命卫尉萧懿为豫州刺史。戊戌日，北魏任命彭城王元勰为司徒，兼任扬州刺史，镇守寿阳。北魏派遣大将军李丑、杨大眼率领两千骑兵进入寿阳，又派遣奚康生率领一千羽林军疾驰赶赴。杨大眼是杨难当的孙子。
北魏军队还未渡过淮河，己亥日，裴叔业病逝。他的僚属大多想推举司马李元护代理州事，一两日内商议未定。前建安戍主、安定人席法友等人认为李元护不是本地人，担心他有二心，于是共同推举裴植代理州事，隐瞒裴叔业的死讯，所有政令处分都由裴植发布。奚康生抵达后，裴植才打开城门迎接北魏军队，将城池仓库的钥匙全部交给奚康生。奚康生召集城内的年高德劭者，宣读圣旨并安抚赏赐他们。北魏任命裴植为兖州刺史，李元护为齐州刺史，席法友为豫州刺史，军主京兆人王世弼为南徐州刺史。
巴西百姓雍道曦聚集一万多人逼近郡城，巴西太守鲁休烈环城固守。三月，刘季连派遣中兵参军李奉伯率领五千人救援，与郡兵合力攻打雍道曦，将其斩杀。李奉伯想进军讨伐郡东的残余贼寇，涪县令李膺劝阻说：“士兵疲惫、将领骄傲，乘胜冒进险要之地，不是万全之策；不如暂缓进军，再作谋划。”李奉伯不听，率领全部兵力进山，结果大败而回。
乙卯日，朝廷派遣平西将军崔慧景率领水军讨伐寿阳，皇帝清除道路，亲自出琅邪城送行。皇帝身穿军装坐在城楼上，召崔慧景单骑进入围栅内，没有一人跟随。两人只交谈了几句话，崔慧景就叩拜辞别离去。崔慧景得以脱身，十分高兴。
豫州刺史萧懿率领三万步兵驻扎在小岘，交州刺史李叔献驻扎在合肥。萧懿派遣副将胡松、李导士率领一万多人驻扎在死虎。骠骑司马陈伯之率领水军沿淮河逆流而上，逼近寿阳，驻扎在硖石。寿阳的官民大多谋划响应南齐军队。
北魏的奚康生防卫内外，关闭城门一个月后，援军才到达。丙申日，彭城王元勰、王肃进攻胡松、陈伯之等人，大败敌军，随后进攻合肥，生擒李叔献。统军宇文福对元勰说：“建安是淮南的重镇，双方的要冲之地，夺取它，义阳就容易攻克；如果不能夺取，寿阳也难以保住。”元勰认同他的看法，便派宇文福攻打建安，建安戍主胡景略反绑双手出城投降。
己亥日，北魏皇弟元恌去世。崔慧景从建康出发时，他的儿子崔觉担任直阁将军，两人暗中约定：崔慧景抵达广陵后，崔觉便逃离京城前去投奔。崔慧景行军过广陵数十里后，召集各位军主说：“我蒙受三位皇帝的厚恩，肩负着托孤重任。如今幼主昏庸狂乱，朝廷纲纪败坏；国家危难却无人扶持，今天正是我等尽责之时。我想与各位共建大功、安定社稷，各位意下如何？”众人纷纷响应，于是崔慧景率军折返广陵。司马崔恭祖驻守广陵城，打开城门迎接他们入城。皇帝得知叛乱消息，于壬子日授予右卫将军左兴盛符节，让他统领建康水陆各路军队讨伐崔慧景。崔慧景在广陵停留两日，便集合部众渡过长江。
起初，南徐、兖二州刺史江夏王萧宝玄娶徐孝嗣的女儿为妃，徐孝嗣被诛杀后，朝廷下诏让他们离婚，萧宝玄因此心怀怨恨。崔慧景派人奉迎萧宝玄为主君，萧宝玄斩杀了来使，随后调动将吏坚守城池，皇帝派马军主戚平、外监黄林夫协助镇守京口。崔慧景即将渡江时，萧宝玄暗中与他勾结，杀死司马孔矜、典签吕承绪以及戚平、黄林夫，打开城门接纳崔慧景，派长史沈佚之、咨议柳憕分别统领军队。萧宝玄乘坐八人抬的肩舆，手持红色旗帜，跟随崔慧景向建康进军。朝廷派骁骑将军张佛护、直阁将军徐元称等六位将领占据竹里，修筑数座城池抵御叛军。萧宝玄派人送信给张佛护说：“我亲自回朝，你为何要苦苦阻拦？”张佛护回复道：“我蒙受国家重恩，奉命在此设立营垒。殿下回朝，只管径直通过，我怎敢阻拦！”随即下令向崔慧景的军队射箭，双方展开交战。崔觉、崔恭祖率领前锋部队，他们都是粗勇善战之人，又行军轻便不生火做饭，只靠几艘船沿长江运载酒肉作为军粮，每次看到朝廷军队的城中升起烟火，就全力攻城。朝廷军队无法生火做饭，因此饥饿困乏。徐元称等人商议想要投降，张佛护坚决不同意。崔恭祖等人发起猛攻，攻占城池，斩杀张佛护。徐元称投降，其余四位军主全部战死。
乙卯日，朝廷派中领军王莹统领各路军队，在湖头修筑营垒，营垒连接蒋山西岩，部署了数万精锐兵力。王莹是王诞的从曾孙。崔慧景抵达查硎，竹塘人万副儿劝他说：“如今平坦大路都被朝廷军队阻断，不可贸然前进；唯有从蒋山龙尾道登山，出其不意发起进攻。”崔慧景采纳了这个建议，分派一千多人，首尾相接沿山攀登，从西岩连夜而下，击鼓呐喊逼近城中。朝廷军队惊慌失措，瞬间溃散奔逃。皇帝又派右卫将军左兴盛率领宫中三万兵力在北篱门抵御崔慧景，左兴盛望风而逃。
甲子日，崔慧景进入乐游苑，崔恭祖率领十余名轻骑兵突袭北掖门，随后又退了出来。宫门全部关闭，崔慧景率领部众将皇宫包围。此时东府、石头、白下、新亭等城池的守军全部溃败。左兴盛逃走，无法进入宫中，躲在淮河岸边的芦苇船里，被崔慧景擒获斩杀。宫中派兵出城反击，未能取胜。崔慧景焚烧兰台府署，将其作为战场。守卫尉萧畅驻守南掖门，调度城内防务，根据战况灵活应对，众人的军心逐渐安定。崔慧景声称奉宣德太后的命令，废黜皇帝为吴王。
陈显达谋反时，皇帝曾再次召集诸王侯入宫。巴陵王萧昭胄鉴于永泰年间的灾祸（诸王被诛杀之事），便与弟弟永新侯萧昭颖假扮成僧人，逃往长江以西地区。萧昭胄是萧子良的儿子。等到崔慧景起兵，萧昭胄兄弟前去投奔。崔慧景心中更倾向于立萧昭胄为帝，犹豫不决未能定下。
竹里大捷后，崔觉与崔恭祖争夺功劳，崔慧景无法裁决。崔恭祖劝说崔慧景用火箭焚烧北掖楼，崔慧景认为大事即将平定，日后重建北掖楼会耗费大量人力物力，因此没有听从。崔慧景生性喜爱谈论玄理，还通晓佛理，所以驻军于法轮寺，整日与宾客高谈阔论，崔恭祖心中满怀怨恨。当时豫州刺史萧懿正率军驻守小岘，皇帝派密使向他告急。萧懿正在吃饭，听闻消息后扔下筷子立刻起身，率领军主胡松、李居士等人数千人从采石渡江，驻军于越城并燃起烽火，城中守军击鼓呐喊欢呼庆贺。崔恭祖此前曾劝说崔慧景派二千人截断西岸的援军，让他们无法渡江，崔慧景认为皇宫早晚都会投降，外部救援自然会溃散，因此没有听从。到这时，崔恭祖请求出兵攻击萧懿的军队，崔慧景又不同意，只派崔觉率领数千精锐士兵渡过南岸。萧懿的军队黎明时分发起进攻，经过数个回合的交战，士兵们都拼死作战，崔觉大败，跳入淮河淹死的有二千多人。崔觉单人匹马败退，拆毁浮桥以阻断淮河通道。崔恭祖劫掠到东宫的歌女舞伎，被崔觉强行夺走。崔恭祖长期积累的忿恨终于爆发，当天夜里，他与崔慧景麾下的猛将刘灵运前往城中投降，叛军军心就此离散崩溃。
夏季四月癸酉日，崔慧景率领几名心腹暗中逃走，想要向北渡江；城北的各路叛军不知情，仍在继续抵抗。城中派兵出城反击，斩杀数百名叛军。萧懿的军队渡过北岸，崔慧景的残余部众全部溃散逃亡。崔慧景包围皇宫共计十二日后兵败，随从人员在途中逐渐离散，他单人匹马逃到蟹浦，被渔民斩杀，渔民将他的头颅放入泥鳅篮中，挑送到建康。崔恭祖被关押在尚方署，不久后被处死。崔觉逃亡后假扮成僧人，被捕获后伏法诛杀。
萧宝玄最初抵达建康时，驻军于东城，官吏百姓纷纷前去投奔。崔慧景兵败后，朝廷查获了朝野上下投奔萧宝玄和崔慧景的人员名单，皇帝下令将名单烧毁，说：“江夏王尚且如此，怎能再怪罪其他人呢！”萧宝玄逃亡数日后，才主动现身。皇帝将他召入后堂，用布幔将他包裹起来，命令左右数十人击鼓吹号，绕着布幔奔驰，并派人对萧宝玄说：“你近来包围我时，也是这般情景。”
起初，崔慧景想要结交处士何点，但是何点没有理睬他。等到崔慧景包围建康后，便强行征召何点前来。何点前往叛军军营，整日只谈论玄理，从不涉及军事。崔慧景兵败后，皇帝想要诛杀何点，萧畅对茹法珍说：“何点如果没有引诱叛军一同谈论玄理，其后果难以估量。从这一点来说，他反而应该得到封赏！”皇帝于是打消了杀他的念头。何点是何胤的兄长。
萧懿撤离小岘后，王肃也返回了洛阳。往来于边境的流民谎称王肃又在谋划返回南齐，五月乙巳日，北魏下诏任命王肃为都督豫、徐、司三州诸军事、豫州刺史，封西丰公。己酉日，江夏王萧宝玄伏法被诛。
六月乙丑日，朝廷对建康、南徐州、南兖州实行局部大赦。此前，崔慧景叛乱被平定后，皇帝下诏赦免他的党羽。但皇帝身边的宠臣掌权，不遵守诏书规定，将无罪却家境富裕的人都诬陷为叛党，处死并没收家产；而真正依附叛贼却行贿的人，全都不予追究。有人对中书舍人王咺之说：“大赦诏书毫无信用，民心大为不满。”王咺之回答：“只不过需要再下一次赦免诏书罢了。”因此朝廷再次大赦。然而之后宠臣们的诛杀放纵依旧如故。
当时，皇帝宠信的侍从共有三十一人，其中黄门侍郎十人。直阁将军、骁骑将军徐世檦一向受皇帝信任重用，凡是杀戮之事，都由他经手。等到陈显达谋反时，他又加授辅国将军；虽然朝廷任命护军将军崔慧景为都督，但兵权实际掌握在徐世檦手中。徐世檦也知道皇帝昏庸放纵，暗中对他的党羽茹法珍、梅虫儿说：“哪个朝代的天子没有亲信？只是我们的主子太凶恶了！”茹法珍等人与他争夺权力，把这话禀报给皇帝。皇帝渐渐厌恶徐世檦的凶狠强悍，派禁兵去杀他，徐世檦抵抗作战而死。从此茹法珍、梅虫儿掌权，两人都担任外监，口称皇帝诏令；王咺之专门掌管文书事务，与他们相互勾结、狼狈为奸。
皇帝称呼宠爱的潘贵妃的父亲潘宝庆和茹法珍为“阿丈”，称呼梅虫儿和俞灵韵为“阿兄”。皇帝还与茹法珍等人一同前往潘宝庆家，亲自打水，帮助厨子做饭。潘宝庆仗着权势作恶，将富人全都诬陷治罪，他们的田地、住宅、财产，没有不向皇帝启奏请求赐予的。一户人家被陷害，灾祸会牵连到亲戚邻居，潘宝庆又担心留下后患，便将被害人家的男子全部杀死。
皇帝多次前往各位“刀敕”（皇帝身边亲信侍从的称呼）家中游乐宴饮，无论人家有喜事还是丧事，都前去庆贺或吊唁。
宦官王宝孙，年纪十三四岁，号称“伥子”，最受皇帝宠爱，参与朝政，即便是王咺之、梅虫儿这类人也对他退让三分；他可以控制大臣，更改诏书敕令，甚至骑马进入宫殿，呵斥天子；王公大臣见到他，没有不吓得不敢出声的。
吐谷浑王伏连筹侍奉北魏完全遵守礼节，但在自己的国家里，却设置百官，所有东西全都仿照天子的制度，在邻国面前自称皇帝发布政令。北魏宣武帝派遣使者前去斥责他，但随后又宽恕了他。