后来，陶仲文的徒弟胡大顺，见王金等人靠着蛊惑诈骗都能得到重用，心中嫉妒不已，便也动起了歪心思。他编造了一本《万寿全书》，诡称是由吕洞宾（昌祖）秘授，书中记载了长生不老的秘方，声称按照此方炼制丹药，服用后便可长生不死，与天地同寿。为了让这本书看起来更加神秘，他还特意请了一些擅长书法的人，用古老的字体抄写，并在书页上做旧处理，营造出年代久远的假象。
世宗只要听到“长生”二字，便失去了所有判断力，当即下令按照胡大顺所说的秘方炼制丹药。其实，所谓的“秘方”，不过是用黑铅炼白，再加上一些香饵、面料混合而成，术士们给它起了个好听的名字，叫做“先天玉粉丸”。炼制这种丹药时，铅在高温下挥发，产生大量有毒气体，许多参与炼制的工匠都因此中毒，出现头晕、呕吐等症状，却被方士们强行压下，不许声张。
世宗以前虽然纵欲过度，身体有些虚弱，但精神状态还算正常，服用陶世恩等人的丹药时，尽管感到不适，对身体也并无太大损害，平时仍能勉强打坐诵经、批阅奏章。可自从服用了胡大顺的“先天玉粉丸”后，身体状况急转直下。
这“先天玉粉丸”中含有大量的铅、汞等有毒物质，长期服用后，毒性在体内逐渐累积，很快便侵蚀了世宗的五脏六腑。他开始出现神经错乱、幻觉丛生的症状，时常看到有一团黑气从眼前飘过，或是在大白天见到鬼怪，吓得魂不守舍。有一次，他在乾清宫批阅奏章时，突然看到一个青面獠牙的鬼怪向他扑来，吓得他扔掉朱笔，躲到龙椅后面，大喊大叫，太监们费了好大劲才把他安抚下来。身体也日渐消瘦，面色憔悴，颧骨高耸，眼窝深陷，整个人变得形容枯槁，别说批阅奏章、打坐诵经，就连正常行走都变得困难。
可世宗依旧执迷不悟，不认为是丹药有毒，反而觉得是自己不够虔诚，招致了鬼神作祟。他下令让方士们在宫中大规模设坛祈祷，驱赶邪祟。众方士折腾了数日，又是诵经念咒，又是踏罡步斗，还请来一些所谓的“驱邪法器”，却丝毫没有效果，世宗的病情反而越来越严重。
自此，世宗患上了难以治愈的痼疾，整日心情烦躁，精神恍惚，身体虚弱无力，连进食都变得困难。御医们轮流诊治，用尽了各种良方，却都无济于事。他们知道世宗的病因是长期服用丹药所致，却不敢如实相告，只能开一些滋补的汤药，聊表安慰。朝中的政事，他再也无力过问，只能全部交给内阁大臣处理。当时的内阁首辅是徐阶，他虽然有一定的才能，但也不敢轻易违背世宗的意愿，许多政事都只能按照世宗以往的喜好来处理，导致朝政更加混乱。
后宫中那两千多名佳丽，也只能终日独守空帏，在寂寞与等待中消磨时光。曾经备受宠爱的妃嫔们，如今看着日渐憔悴的帝王，心中充满了恐惧和无奈。她们试图去看望世宗，却被太监们以“陛下需要静养”为由挡在门外。有的妃嫔为了排解寂寞，便在宫中读书作画，有的则与宫女们聊聊天，打发漫长的时光。
到了嘉靖四十五年夏末，世宗的病情急剧加剧。他整日气喘吁吁，面色赤红，腹部肿胀，大便秘结，曾经意气风发的帝王，如今已是骨瘦如柴，气息奄奄。太监们见状，急忙将他从西苑抬入大内的乾清宫，让他在熟悉的环境中度过最后的时光。
乾清宫内，御医们依旧在全力救治，可世宗的身体早已被丹药的毒性和常年的纵欲掏空，任何药物都难以挽回。他时而清醒，时而昏迷，清醒时便喃喃自语，念叨着神仙、丹药，昏迷时则常常被噩梦惊醒，大喊大叫。有一次，他从昏迷中醒来，拉着身边太监的手，虚弱地说：“快……快召方士来……朕要……要仙丹……”太监们看着他可怜的样子，只能默默流泪，却无能为力。
就这样，世宗勉强延挨到了冬季。嘉靖四十五年十二月十四日，这位在位四十五年、沉迷修道二十余年的帝王，终于在乾清宫咽下了最后一口气，享年六十岁。他终究没能实现长生不老的梦想，只留下了一个国库空虚、朝政混乱、民生凋敝的大明江山，以及一段被后世诟病的荒诞历史。
世宗驾崩的消息传出后，宫中上下一片哀戚，但也有不少人暗自松了一口气。那些曾经被他的迷信和专断所压迫的大臣、宫女、太监们，终于看到了一丝希望。不久后，新帝即位，开始着手整顿朝政，试图挽回大明的颓势。
而那些曾经被他奉为神明的方士，那些耗费了无数民脂民膏的丹药与醮坛，最终都随着他的死亡，化为了历史的尘埃。邵元节、陶仲文等人的府邸，在他死后不久便被查抄，财产充公，家人也受到了相应的惩罚。王金、胡大顺等在世的方士，更是被新帝下令逮捕入狱，最终落得个身首异处的下场。
嘉靖朝的这段历史，成为了大明王朝由盛转衰的一个重要转折点。世宗的沉迷修道、大兴土木、宠信奸佞，不仅耗费了国家的大量财富，也严重败坏了社会风气，使得大明的统治根基受到了极大的动摇。此后，虽然有万历等帝王试图有所作为，但大明王朝已经积重难返，一步步走向了灭亡的深渊。