这一次，张嫣不仅保住了自己的皇后之位，还让魏忠贤的阴谋败露，朝堂上反对魏忠贤的声音也多了起来。可魏忠贤并没有善罢甘休，他知道张嫣是自己掌权的最大障碍，一直在寻找除掉她的机会。
天启七年（1627年），熹宗因为长期沉迷木工、不理朝政，加上之前落水受惊，身体越来越差，到了下半年，已经卧床不起了。魏忠贤见熹宗快不行了，开始策划“狸猫换太子”——他找了一个怀孕的宫女，想让她冒充熹宗的妃子，要是生下儿子，就立为皇帝，自己当“摄政王”，掌控朝政。
张嫣得知后，急得不行。她知道，要是魏忠贤的阴谋得逞，明朝就真的完了。于是，她不顾自己的安危，每天都守在熹宗病床前，阻止魏忠贤和客氏靠近熹宗。
有一天，熹宗清醒了一些，拉着张嫣的手说：“朕快不行了，可还没有子嗣，该怎么办啊？”张嫣赶紧说：“皇上，您还有弟弟信王朱由检，他贤明仁厚，是继承皇位的最佳人选。要是您能立他为太子，大明还有希望。”
熹宗其实也早就想到了朱由检，但他害怕魏忠贤反对，一直不敢说。张嫣看出了他的顾虑，又说：“皇上，这是大明的江山，不是魏忠贤的。您要是再不做决定，恐怕就来不及了。”
在张嫣的劝说下，熹宗终于下定决心。他秘密派人把朱由检召进皇宫，当着张嫣的面，把皇位传给了他。朱由检害怕魏忠贤加害自己，不敢接受，张嫣又鼓励他：“信王，这是皇上的遗命，也是大明的希望，您不能退缩。只要您登基，臣妾会帮您对付魏忠贤。”
天启七年八月，熹宗驾崩，朱由检在张嫣的支持下，顺利登基，史称崇祯皇帝。崇祯登基后，张嫣被尊为“懿安皇后”，移居慈庆宫。
崇祯知道魏忠贤是个大祸害，想除掉他，但又担心魏忠贤势力太大，不敢轻举妄动。张嫣给崇祯出主意：“魏忠贤的权力都是皇上给的，只要您先剥夺他的兵权，再逐步清除他的党羽，就能除掉他。”
崇祯听从了张嫣的建议，先是把魏忠贤的亲信调离京城，然后又下旨让魏忠贤去凤阳守陵。魏忠贤知道自己大势已去，在途中自缢身亡。随后，崇祯又清除了魏忠贤的党羽，客氏也被处死。至此，危害明朝多年的阉党终于被铲除，朝堂终于恢复了一些清明。
张嫣本以为，崇祯登基后，明朝能有转机，可她没想到，明朝的危机已经到了不可挽回的地步。当时，明朝内有农民起义，外有后金入侵，国库空虚，百姓困苦，崇祯虽然想挽救明朝，但他性格多疑、刚愎自用，很多政策都适得其反。
张嫣虽然不再干预朝政，但她还是时刻关心着国家大事。她经常提醒崇祯：“皇上，如今百姓困苦，当减轻赋税，安抚民心；对待大臣，当用人不疑，疑人不用，别再滥杀忠臣了。”可崇祯虽然表面上答应，实际上却没听进去。
有一次，崇祯因为军费不足，想向皇亲国戚借钱，可这些人都不愿意出钱。张嫣知道后，主动把自己宫里的金银珠宝都捐了出来，还劝其他嫔妃也捐钱。可其他嫔妃要么哭穷，要么找借口推脱，最后只凑了很少的钱，根本解决不了问题。张嫣看着这一切，心里充满了失望，她知道，明朝的灭亡，已经近在眼前了。
崇祯十七年（1644年）三月，李自成率领的农民起义军攻破了北京外城。消息传到皇宫里，一片混乱，宫女、太监们都忙着逃跑，大臣们也不见了踪影。崇祯皇帝知道大势已去，他来到慈庆宫，想带着张嫣一起逃跑。
张嫣看着崇祯，平静地说：“皇上，臣妾是大明的皇后，不能苟且偷生。您快带着太子逃跑吧，将来或许还有复国的希望。臣妾留在宫里，与大明共存亡。”
崇祯知道张嫣的性格，她决定的事情，没人能改变。他只好含泪告别了张嫣，然后带着太子和几个太监离开了皇宫。
当天晚上，李自成的起义军攻破了内城。张嫣看着燃烧的宫殿，想起了自己十五岁入宫时的情景，想起了熹宗，想起了自己为大明做的一切。她没有逃跑，也没有哭闹，而是整理好自己的皇后服饰，对着熹宗的牌位磕了三个头，然后毅然决然地自缢身亡，享年三十八岁。
张嫣死后，李自成的起义军发现了她的尸体。起义军里有很多人都听说过张嫣的贤德，知道她是个好皇后，于是就把她的尸体妥善安葬了。后来，清朝入关后，顺治皇帝为了拉拢人心，又下令重新安葬张嫣，追谥她为“孝哀悊皇后”，把她葬在了熹宗的德陵旁边。
《明史》中评价张嫣：“后性严正，数于帝前斥忠贤、客氏过失。及熹宗崩，自缢殉国，烈矣！”这个评价，是对张嫣一生最好的总结。她虽然是个女子，却比很多明朝的大臣更有骨气，比沉迷木工的熹宗更有责任感，比刚愎自用的崇祯更有远见。
参考《明史》