公元47年的春季正月，南郡的蛮族叛乱，朝廷派武威将军刘尚率军讨伐并击败了他们。
五月，大司徒蔡茂去世。
八月，大司空杜林去世。
九月，朝廷任命陈留太守王况为大司徒。
十月，朝廷任命太仆张纯为大司空。
武陵那边的蛮族，首领相单程带头造反。朝廷派刘尚带了一万多兵马，顺着沅水进武谿去平叛。结果刘尚因为轻敌，而蛮族又凭借当地险要的地势设下埋伏，把刘尚带来的军队打得全军覆没。
想当初，匈奴这边，单于舆有个弟弟叫右谷蠡王知牙师，按照匈奴的继承顺序，他该当左贤王，当了左贤王之后就有机会做单于。可当时的单于舆想把位子传给自己的儿子，就把知牙师给杀了。乌珠留单于有个儿子叫比，是右薁鞬日逐王，掌管着王庭南边的八个部落。比看到知牙师被杀，就特别生气，还说：“要是按照兄弟顺序，就该右谷蠡王继位；要是按照儿子顺序，我是前单于的大儿子，也该我继位。”从这以后，比心里那是又怀疑又害怕，就很少去参加单于召开的会议。单于看到他这样子，也起了疑心，就派了两名骨都侯去监视比统领的军队。后来蒲奴做了单于，比更怨恨了，于是就偷偷的派汉人郭衡带着匈奴的地图，去找西河太守，表示想归附汉朝。那两名骨都侯察觉到比的心思后，就在五月匈奴举行龙祠祭祀的时候，劝单于把比给杀了。比的弟弟渐将王当时在单于营帐里，知道这事后，就赶紧跑去告诉比。比马上就召集了八部的四五万兵马，等着两名骨都侯回来，打算把他们杀掉。那两名骨都侯快到的时候，就发现了比的计划，撒腿就跑。随后，单于就派了一万骑兵去攻打比，可到那儿一看，比这边兵强马壮，就没敢动手，又带兵回去了。
这一年，鬲侯朱祜去世了。朱祜这人性格朴实，为人正直，特别推崇儒学。他当将领的时候，经常接受敌人投降，打仗主要想着拿下城池、安抚百姓，不追求杀敌多少来记功。他还严令士兵不许抢老百姓的东西。可士兵们平时散漫惯了，不少人都因为这事不喜欢他 。
到了公元48年的春季正月，朝廷宣布大赦天下，这可是大好事。
就在朝廷宣布大赦的时候，匈奴南边八部的首领却凑到一块儿商量着干一件大事儿，他们决定拥立日逐王比当呼韩邪单于，还派人来跟朝廷说，他们想归附汉朝，以后永远给汉朝当“保安”，给朝廷帮忙挡住北边的敌人。刘秀就把这事交给大臣们讨论，朝中大部分人都觉得：“现在天下刚刚安定下来，中原地区的人力、物力都不充裕，匈奴这些人心里咋想的也不好说，咱可不能答应。”只有五官中郎将耿国站出来说：“咱们应该像汉宣帝那时候一样，接受他们的归附。这样一来的话，我们可以让他们在东边防着鲜卑，北边挡着其他匈奴势力，还能管管四方的少数民族，让边疆重新安稳下来。”最后，刘秀听了耿国的建议。
这一年七月的时候，武陵的蛮族又来侵犯临沅县了。朝廷派了谒者李嵩和中山太守马成带兵去攻打，结果没打赢。于是，马援就主动请战，可是刘秀觉得他年纪大了，不想让他去。马援听后就很不服气，还说：“我还能穿上盔甲骑马打仗！”刘秀就让他试试看。马援利落地翻身上马，还左右张望，一副随时能上阵杀敌的样子。刘秀看了直乐，就说：“老爷子身体硬朗得很啊！”于是就派马援带着中郎将马武、耿舒等四万多人，去征讨五溪的蛮族。马援出发前跟朋友杜愔吐槽说：“我受了国家这么大的恩惠，现在年纪大了，就怕没机会为国家战死。这次能出征，就算死了也没啥遗憾。就是担心那些皇亲国戚、权贵家的子弟，要是在我身边，或者和我一起办事，到时候意见不合，不好配合，这才是我最发愁的事儿。”
到了冬天十月，匈奴日逐王比就正式自立为南单于，还派使者来到朝廷，表示愿意称臣。对此，刘秀就问朗陵侯臧宫，这事儿该咋处理。臧宫大大咧咧地说：“匈奴现在是又闹饥荒又闹瘟疫，自己都乱成一团了，我带五千骑兵去，准能立大功！”刘秀笑着说：“你虽然是常胜将军，但这事儿也没那么容易，我还得再琢磨琢磨。”
公元49年的春季正月，辽东郡边界外的貊人又来侵犯边境，太守祭肜成功地招降了他们。祭肜又用财物和利益安抚鲜卑大都护偏何，让他去招抚其他部落，结果那些人就络绎不绝地前来归附。这时祭肜就说：“如果你们真想立功，就应当回去攻打匈奴，斩下他们的首级送来，这样才能证明你们的诚意。”偏何等人于是就去攻打匈奴，斩杀了二千多人，并将首级送到了辽东郡。此后，鲜卑每年都去攻打匈奴，并把他们的首级送到辽东郡，然后接受郡守的赏赐。从此匈奴就逐渐衰弱了，汉朝的边境也不再有敌寇侵扰的警报了，鲜卑和乌桓都前来朝贡。祭肜为人质朴厚重，坚毅果断，喜欢用恩德和信义安抚夷狄，因此夷狄对他是既畏惧又敬爱，也非常愿意为他效死力。
这时的南单于就派他的弟弟左贤王莫率带领一万多士兵去攻打北单于的弟弟薁鞬左贤王，并活捉了他。北单于那是大为震惊，就赶忙退到了千里之外的地方。于是，北部的薁鞬骨都侯和右骨都侯就率领三万多人归附了南单于。三月，南单于再次派使者到朝廷进贡，并请求朝廷派遣使者监护，并送侍子入朝，重新修订以前的盟约。
马援的军队很快就到了临乡，然后和蛮兵进行了一场战斗，结果斩杀并俘虏了二千多人，可以说是开门红啊。
想起当初马援患病时，虎贲中郎将梁松就前来探望，他独自跪拜在床下，马援却没有回礼。等梁松离开后，马援的儿子们就问道：“梁松是陛下的女婿，在朝廷中地位显贵，公卿以下的人没有一个不敬畏他的，父亲为何独独不对他行礼呢？”马援说：“我是梁松父亲的朋友，他虽然身份显贵，但怎能失掉长幼之序呢？”马援的侄子马严、马敦都喜欢讥讽议论，结交轻浮的侠客。马援之前在交趾时，曾写信告诫他们说：“我希望你们听到别人的过失时，就像听到父母的名字一样，耳朵可以听，但嘴巴不能说。喜欢议论别人的长短，随意批评政治和法律，这是我最厌恶的。我宁愿死，也不愿听到子孙有这种行为。龙述为人敦厚谨慎，言语得体，谦逊节俭，廉洁公正，我敬爱他，希望你们效仿他。杜保豪侠好义，忧他人之忧，乐他人之乐，他父亲去世时，宾客从数郡赶来吊唁，我也敬爱他，但不愿你们效仿他。若是效仿龙述不成，至少还能成为一个谨慎的人，正所谓‘刻鹄不成尚类鹜’；效仿杜季良不成，就会沦为天下轻浮之人，正所谓‘画虎不成反类狗’。”龙述和杜保都是京兆人。后来，杜保的仇人上书控告他，说他行为轻浮，扰乱群众的生活秩序，伏波将军马援曾写信告诫侄子不要效仿他，而梁松、窦固却与杜保结交，以助长他的轻浮虚伪之风，败坏中原的风气。
等到控告的奏书呈上后，刘秀就召见梁松和窦固，并将控告书和马援的告诫信给他们看。梁松和窦固就使劲的叩头，直到流血了，才得以免除了死罪。但是死罪可免，活罪难逃，刘秀就下诏免去了杜保的官职，同时提拔龙述为零陵太守。梁松因此就对马援怀恨在心。
后来，马援在去打武陵蛮的时候，军队驻扎在下隽，有两条路可以走。耿舒觉得走充县那条路好，虽然运粮草麻烦点，但路好走，士兵能放开手脚打仗；马援却认为走这条路太费时间和粮食，不如从壶头进军，只要卡住敌人的要害，充县的敌人自然就垮了。马援把自己的想法报告给了刘秀，刘秀也同意了他的方案。结果军队到了壶头后，敌人就占据高处死守，这时水流又急，船根本开不上去。当时天气特别热，很多士兵都染上病去世了，马援自己也生病了，只能让人在岸边挖洞躲着。敌人每次在高处大声叫嚷挑衅，马援都拖着病体出去查看，身边的人看了都忍不住掉眼泪。耿舒就写信跟哥哥耿弇吐槽说：“我之前说先打充县，虽然运粮困难一点，但起码能够正常作战，大家都想拼命杀敌。现在被困在壶头进退不得，军队都快废了，实在太可惜了！之前大军到临乡的时候，敌人自己就已经乱了阵脚，要是趁夜突袭的话就能把他们全灭了。可是马援就像个西域商人一样，走到哪儿都喜欢磨磨蹭蹭的，所以才会失败。现在果然爆发了疫病，跟我想的一样。”耿弇就把信交给了刘秀，刘秀就派了梁松去问责马援，还让他代理监军。不巧的是，马援这时候病死了，梁松就趁机诬陷他。刘秀一听就怒了，立马就收回了马援的新息侯印绶。
原来，马援在交趾的时候，经常吃薏苡仁，觉得这东西能让人身体轻便，还能预防瘴气。等回朝的时候，他就拉了一车薏苡仁。等他死后，就有人诬告他，说他拉回来的是明珠和犀角这些珍贵东西。刘秀就更生气了。马援的老婆孩子都被吓得不行，甚至都不敢把他的灵柩埋到祖坟里，只能在城西随便找地方下葬。他以前的宾客朋友也都不敢来吊唁。马严和马援的妻儿就用草绳绑着自己，跑到宫门前请罪。刘秀就把梁松的诬告信给他们看，他们这才知道马援被冤枉的原因，于是就连着上了六次书喊冤，里面的内容说得特别凄惨。
就在这时，朱勃就跑到宫门前给刘秀上书说：“马援从西州崛起，一心向往圣贤之道，多次出生入死，在陇、冀两地打拼，他足智多谋，打仗那是攻无不克。他诛灭先零的叛军时，连小腿都被箭射穿了；去交趾打仗的时候，还跟老婆孩子诀别。这次南征，刚打了胜仗，却没能完成陛下交给的任务就死了。士兵染上了病，他也没躲过去。打仗有时候打得久才能立功，有时候急着打反而会失败，深入敌境不一定是好办法，不贸然进军也不一定有错。谁愿意一直被困在危险的地方不想回家呢？马援为朝廷卖命二十二年，北边跑到塞外，南边渡过江海，最后死在战场上，结果名声没了，爵位也没了，封地也没了，大家甚至都不知道他犯了啥错，可他的家人却遭了这么大的罪，让死者没法给自己辩解，让活着的人也没人敢帮他说话，我实在是太痛心了！英明的君主就应该重赏功臣，谨慎的处罚臣子，当初汉高祖给陈平四万斤黄金去离间楚军，他都不过问钱是怎么花的，陛下又怎么能轻易怀疑马援呢？希望陛下让大臣们讨论一下马援的功过，看看能不能恢复他的爵位，好让天下人心服口服。”刘秀看了这封信，气才消了一些。
其实朱勃这个人，十二岁时就能背《诗经》《尚书》，他又经常去拜访马援的哥哥马况，说话也特别文雅。那时候马援刚开始读书，每次见了朱勃就觉得自己比不上人家，心里还挺自卑的。马况看出了他的心思，就安慰他说：“朱勃是小聪明，本事也就这样了，以后还得跟你学，你别往心里去。”朱勃不到二十岁就当上了渭城宰。等马援封侯的时候，朱勃却还只是个县令。马援后来发达了，虽然还念着旧情，但对朱勃的态度却有点傲慢，可朱勃却对他越来越亲近。等马援被人陷害的时候，只有朱勃一直坚定不移地支持他。