公元40年的春天二月，征侧和她的妹妹征贰就造反了，九真、日南、合浦等地的蛮族也纷纷响应她们姐妹的号召，她们总共攻占了六十五座城池，随后征侧就自立为王，定都于麊泠。而交趾刺史和各郡太守只能勉强自保，没有一点反击的余力。
本年三月，又发生了日食。秋天九月，河南尹张汲以及十多位郡守因在丈量田亩时弄虚作假，被下狱处死。可是后来，刘秀却从容地对虎贲中郎将马援说：“我很后悔之前杀了那么多太守和国相！”马援回答说：“陛下无需后悔，他们是罪有应得，杀得并不多！只是人死不能复生，我们的眼光还的往前看。”马援这番话惹得刘秀哈哈大笑。
那会儿，各个郡国闹起了盗贼，他们到处惹事生非。郡县长官派官兵去讨伐盗贼，等官兵一到，盗贼们就作鸟兽散；等官兵一走，盗贼又聚到一块儿继续捣乱。青州、徐州、幽州、冀州这四个州，情况最糟糕。
这年冬天十月，朝廷就派使者到各个郡国去宣布新政策：允许盗贼互相检举揭发，要是五个人一起杀了一个盗贼，这五个人都能免罪；就算官吏在抓盗贼这事上拖拖拉拉、躲躲闪闪，或者故意不管，也不追究他们的责任，只看最后抓了多少盗贼来论功行赏。州牧、郡守、县令这些官员，要是碰上了盗贼而不抓捕，或者因为害怕直接弃城跑了，也不处罚他们，同样按抓盗贼的数量来评判好坏，只有包庇盗贼的行为才会被治罪。这么一来，各地官员都开始积极抓盗贼，盗贼也就慢慢散了。最后朝廷把那些盗贼头头都迁到别的郡，还给他们分田地，发粮食，让他们能够安稳过日子。从这以后，各郡国的治安就好起来了，老百姓家的牛马在外面随便放着不用圈起来，城门晚上也不用关了。
这时的卢芳和闵堪在塞外混不下去了，就派使者来朝见皇上，还表示自己愿意投降，刘秀也乐的自在，于是就封卢芳做代王，闵堪做代相，还赏了他们两万匹绸缎，让他们去安抚匈奴。卢芳给刘秀写奏折感谢皇恩，说自己特别想回朝廷；看他这么可怜巴巴的，刘秀就下诏书，让他第二年正月来京城朝见。刚开始，匈奴听说汉朝悬赏抓捕卢芳，他们为了得到赏金，就把卢芳送回来投降。可后来卢芳却把这事说成是自己主动回来的，不承认是匈奴送他回来的，匈奴单于也不好意思说自己是为了赏金才这么干，结果朝廷就没给匈奴赏金。因为这事，匈奴人就特别生气，接着就更加频繁地侵犯汉朝边境了。
马援向刘秀提议恢复铸造五铢钱，刘秀经过深思熟虑之后就同意了，这政策一经推行，全国老百姓都得了好处，对国家发展和提高百姓幸福指数的政策就应该大力推行。
转眼就到了卢芳进京朝见的时候，等他走到昌平时，刘秀突然下诏书让他先别走了，让他改到下一年再来京城朝见，这还把卢芳给整的很懵逼。
公元41年的春天正月，赵孝公刘良去世。想当初，怀县的大族李子春的两个孙子杀了人，怀县县令赵熹就追查他们的罪行，最后两个孙子自杀谢罪，李子春也被逮捕入狱。李子春入狱，京城中的数十位贵戚就为他求情，可是赵熹始终不答应。等刘良病重时，刘秀就去探望，问他有什么遗愿，刘良就说：“我向来与李子春交情深厚，如今他犯了罪，怀县县令赵熹要杀他，我希望陛下能饶他一命。”刘秀说：“官吏依法办事，不能徇私枉法，你再说说别的愿望吧。”可是刘良没有再说什么。等刘良去世后，刘秀很是思念他，就想起了他的遗愿，最终赦免了李子春，并将赵熹升为平原太守。二月，又发生了日食。
夏天六月，临淮怀公刘衡去世。
就在这时，妖贼李广攻陷了皖城，朝廷不能看着贼子作乱而袖手旁观呀！就派虎贲中郎将马援、骠骑将军段志去讨伐他。到了秋天九月，马援等人就攻破了皖城，斩杀了李广。
此时的郭皇后不受刘秀的宠爱了，心里头那是怨气大得很，就经常发牢骚。刘秀知道后，就对她是越来越不满意了。这年冬天十月，刘秀把郭皇后给废了，改立贵人阴氏当皇后。还下诏书说：“换皇后这种事不寻常，对国家也不算啥大好事，大家就别庆祝了。”
郅恽对刘秀说：“我听说夫妻之间的感情，就是当爹的都不能强迫儿子，更何况是臣子哪能强迫君主呢！所以我本不该多嘴。但还是希望陛下好好想想这事，别让天下人对国家大事指指点点说闲话。”刘秀说：“郅恽挺懂我，知道我不会因为私人感情而耽误国家大事。”之后，刘秀就封郭皇后的儿子右翊公刘辅当中山王，还把常山郡划进中山国，郭皇后就成了中山太后，另外九个国公也都封了王。
过了几天，刘秀就去了章陵，让人修整陵园宗庙，祭祀他们以前住的老房子，还查看了田地和房屋，又摆了宴席热热闹闹玩乐，最后给大家发了赏赐。大家喝酒喝到高兴的时候，宗室的妇女们就聊天说：“文叔年轻的时候老实巴交，和人打交道一点也不油滑，就知道实实在在、和和气气的做人，没想到现在能做出这么大的事业！”刘秀听到了这话，就大笑着说：“我治理国家，也打算用温和的办法。”到了十二月，刘秀就从章陵回来了。
这一年，莎车王贤又派人来给汉朝进贡，还请求汉朝在西域设立都护府。刘秀就给了贤西域都护的大印、车马旗帜、黄金还有精美绸缎。看到皇上给他们给了这么多东西，敦煌太守裴遵就上书说：“陛下，千万不能给这些外族太多的权力，不然其他诸侯国知道了会失望的。”于是刘秀就下令把西域都护的大印收了回来，改给贤汉大将军的大印。但去送印的使者不想换，裴遵就直接把西域都护印给抢过来了。针对此事，贤心里头特别记恨，但还是对外谎称自己是大都护，还给西域各国发文书，各国也都很怕他，就只能听他的。
这时的匈奴、鲜卑、赤山乌桓好几次联合起来，跑到汉朝边境烧杀抢掠，祸害老百姓。刘秀就任命襄贲县县令祭肜当辽东太守。祭肜力气大、胆子大，敌人一来侵犯，他总是第一个冲上去，好几次把敌人打的落荒而逃。祭肜是裴遵的堂弟。
征侧等人已经造反好几年了，刘秀就下令让长沙、合浦、交趾这些地方准备好车船，然后修路搭桥，清理路上的障碍，储备粮食，还任命马援当伏波将军，扶乐侯刘隆当副将，带兵往南方去打交趾的叛军。
公元42年的二月，蜀郡守将史歆反叛了朝廷，他带兵攻打太守张穆，张穆越城逃走；宕渠的杨伟等人也起兵响应史歆。看到有叛乱发生，刘秀就派吴汉等人带着一万多人前去讨伐他们。
马援他们沿海前进，开辟了一千多里山路，最终到达浪泊这个地方，然后就与征侧等人交战，结果把她们打的大败，一直追到禁谿这个地方，敌人才四散逃走。
到了五月，民间发生了旱灾，很多百姓收成都不好。
此时的卢芳从昌平返回后，心里就很疑惑也很害怕，于是就再次反叛了朝廷，他和闵堪打了好几个月都不分胜负，匈奴就派了数百名骑兵前来迎接卢芳出塞。卢芳留在匈奴中十多年，最终病死。
吴汉调集了广汉、巴、蜀三个郡的军队，把成都包围了一百多天。到了秋天七月，终于把成都打下来了，杀掉了带头闹事的史歆等人。吴汉又乘船顺着长江往下走，杨伟这些人吓得赶紧把队伍解散了。最后，吴汉就把他们的头领都杀了，还把几百户跟着作乱的人家，迁到了南郡和长沙，之后就带兵回去了。
这年冬天十月，刘秀去了宜城溜达，回来的时候，又去祭祀了章陵。到了十二月，刘秀才回到皇宫里。
就在这一年，朝廷把州牧这个官职给取消了，改成设立刺史。
就在这时，五宫中郎将线纯和太仆朱浮向刘秀提议说：“按照老祖宗定的规矩，做儿子的，应该以宗族正统为主，不能太看重自己小家的亲人。所以应该把现在的四座祭祀皇帝自家亲人的宗庙撤掉，换成祭祀先帝的四座宗庙。”大司徒涉这些人也上奏，说要建立祭祀元帝、成帝、哀帝、平帝的四座宗庙。刘秀觉得，要是按照宗族辈分排列的话，自己应该算是元帝的后代。
公元43年的春天正月，朝廷就下诏追尊宣帝为中宗。随后就开始在太庙祭祀昭帝、元帝，在长安祭祀成帝、哀帝、平帝，在章陵祭祀舂陵节侯以下的人；长安、章陵的祭祀，由太守、令、长侍奉。
马援在经过了一番艰苦战斗后，最终斩杀了征侧和征贰姐妹，平定了叛乱。
就在马援刚平定征侧姐妹的叛乱后，单臣、傅镇等人，又带着一帮搞邪门歪道的人造反了，他们占领了原武城，还自称是将军。刘秀就派太中大夫臧宫带兵把原武城围起来攻打。可是打了好多次都没打下来，还死了伤了不少士兵。面对这种情况，刘秀就把大臣和诸侯王们召集起来，让大家商量平叛的好办法，很多人都说应该多给点悬赏，鼓励士兵卖命。但东海王刘阳却说：“这些搞邪门歪道的人聚在一起，就是互相挟持，肯定长久不了。他们里面肯定有人后悔了，想要逃跑，只是咱们围得太紧，他们跑不出去罢了。不如把包围圈放开一点，等他们想跑的时候，我们只要派一个小官就能把他们抓住。”刘秀觉得有道理，就让臧宫撤围。这一松劲儿，造反的人立马作鸟兽散。到了夏天四月，汉军就顺利地攻下了原武城，把单臣、傅镇这些人都杀了。
随后，马援就去攻打征侧的残余势力都阳等人，一路打到居风，都阳他们就投降了，岭南地区这才被彻底平定下来。叛乱平定以后，马援就和当地的越人重新明确了以前的规章制度，用约束大家的行为，从这以后，骆越地区的人都照着马援定的规矩办事。
郭皇后自从被废以后，太子刘强的心里就特别不踏实。郅恽就劝他说：“你要是一直待在太子这个位置上，对上不符合孝道，对下还容易给自己招来危险，还不如主动辞去太子之位，好好照顾母亲。”刘强听了他的话，就多次通过身边的人和诸侯王向刘秀表达，自己不想当太子，想做藩王的想法。刘秀舍不得，就犹豫了好几年。到了六月，刘秀就下诏书说：“按照《春秋》里的规矩，立太子要立身份尊贵的。东海王刘阳是现任皇后的儿子，应该当太子。皇太子刘强一直很谦虚，现在坚持要做藩王，我们父子为这事僵持太久了。现在就封刘强当东海王，立刘阳为皇太子，刘阳改名叫刘庄。”