更让宇文护坐不住的是，宇文毓开始不动声色地安插自己人。有个叫柳庆的大臣，原本是宇文泰的老部下，宇文毓登基后，把他提拔成了京兆尹（相当于首都市长），柳庆上任后雷厉风行，把京城治理得井井有条，成了宇文毓的得力助手。还有个叫卢辩的，是着名的学者，宇文毓让他制定礼仪制度，把朝廷的规矩重新梳理了一遍，等于从制度层面巩固了皇权。
宇文护看在眼里，急在心里。他试着给宇文毓使绊子，比如故意在军队里安插亲信，或者在朝堂上跟宇文毓唱反调。有一次，宇文护想提拔自己的一个心腹当大将军，宇文毓没直接反对，就说了一句：军国大事，当与众卿商议。然后召集大臣们讨论，结果大臣们纷纷表示那人德不配位，这事就黄了。
这招以柔克刚让宇文护很憋屈。他终于明白：宇文毓不是软柿子，是个表面温和、内里有骨头的主儿。再让他这么干下去，自己迟早得被架空。《周书·宇文护传》里说他见帝宽明仁厚，群情归附，深忌之，翻译成大白话就是：这小子太得人心，再留着他，我就要完蛋了。
杀心一旦起，就收不住了。宇文护开始琢磨：怎么才能神不知鬼不觉地除掉宇文毓？直接动手杀皇帝，容易引起兵变；找个理由废黜他，又怕朝野反对。最后，他想到了一个阴招——下毒。
公元560年四月，宇文护找来了一个叫李安的厨子。这李安不是一般的厨子，是宇文护的亲信，平时负责给皇帝做饭。宇文护私下里对他说：你给皇帝送餐的时候，找个机会......说着做了个下毒的手势。李安吓得腿都软了，但不敢不从，只能点头答应。
几天后，李安给宇文毓送了一份的糖饼。宇文毓当时正在处理奏折，没多想就吃了。没过多久，他就觉得肚子疼得厉害，才反应过来：自己被下毒了。
《周书·明帝纪》记载了他临终前的场景：帝知不免，召宗师宇文孝伯谓之曰：吾儿年幼，未堪当国。社稷之事，属之于汝。又曰：朕遭此毒，命在旦夕。念无以报先帝，负社稷。这段话翻译过来，就是宇文毓知道自己活不成了，赶紧叫来了侄子宇文孝伯，托孤说：我儿子还小，撑不起这个国家，以后国家大事就靠你了。又叹气说：我被人下毒，快要死了，没能完成先帝的遗愿，对不起国家啊。
他还强撑着一口气，口述了遗诏。遗诏里没说自己是被谁害死的，只说朕君临宇内，倏忽三载，未能使百姓安乐，刑措不用，此朕之过也，先自我批评了一番，然后指定弟弟宇文邕继承皇位。这份遗诏写得情真意切，大臣们看了无不落泪。
当天晚上，宇文毓就去世了，年仅二十七岁。从登基到驾崩，他只当了三年皇帝。史书上给他的谥号是，照临四方曰明，算是对他短暂一生的肯定。
在北周的历史上，宇文毓夹在宇文护的专权和弟弟宇文邕（周武帝）的雄才大略之间，常常被人忽略。但实际上，他的存在至关重要。
如果没有他那三年的软操作，宇文护的势力可能会更加巩固，宇文邕后来未必能顺利除掉宇文护。他通过搞文化、施仁政，悄悄削弱了宇文护的舆论基础，也为北周积累了民心。后来宇文邕能灭掉北齐、统一北方，某种程度上也是踩着他的肩膀上去的。
史书里说他有君人之量，无帝王之命，这话挺实在。他有当明君的潜质，可惜生不逢时，遇上了宇文护这样的权臣。要是给他多几年时间，说不定北周的历史会是另一番模样。
有意思的是，宇文毓还是个诗人。《周书》里说他着文章十卷，可惜大多失传了，只留下几句残篇。其中有一句白云飞暮色，绿水激清音，读起来颇有闲情逸致，看得出来他骨子里其实是个文人，可惜被推上了帝王的宝座，最终成了权力斗争的牺牲品。
参考《周书·明帝纪》