司马师回到京都后，深知自己时日无多，他将身后之事托付给了司马昭，任命司马昭为卫将军，总管诸军。不久，司马师在许昌逝世，魏帝曹髦命令司马昭镇守许昌，让尚书傅嘏率领六军返回京师。但司马昭可不甘心只做一个镇守一方的将领，他采用钟会及傅嘏的策略，自己率军返回洛阳以南驻扎。二月，诏令任命司马昭为大将军、录尚书事，他正式接过了兄长的班，成为了曹魏政权的实际掌权者。
甘露二年，又一场叛乱爆发了。镇东将军诸葛诞拒不接受司马昭以皇帝名义召他回京都任司空的命令，并杀死扬州刺史乐綝，盘踞淮南起兵，派小儿子诸葛靓到吴国做人质，向吴王称臣请求救援。面对这场叛乱，司马昭为激励士气，事奉天子及皇太后一同东征。他在青、徐、荆、豫征兵，又征集了一部分关中的流动部队，都会合于淮北。军队驻扎在项，令廷尉何桢持符节，出使淮南，对将士们宣示抚慰，申明叛逆与忠顺，诛罚与赏赐等政策，从心理上瓦解叛军的斗志。
六月，魏帝曹髦车驾到达项县，司马昭率兵二十六万人驻扎于丘头，命征南将军王基和安东将军陈骞等率众包围寿春城。东吴大将孙綝派遣全怿、全端、唐咨、文钦、王祚等将军率领三万余人前往寿春城接应诸葛诞，吴军趁包围圈还未形成，凭借险要地势，从寿春城东北冲入城中。同时，孙綝命大都督朱异率三万军士屯安城。随后，司马昭发挥他卓越的军事指挥才能，以优势兵力将寿春城四面合围，构筑工事困城。城内的文钦多次尝试突围，均被击退。
在这场战争中，司马昭还充分运用了智谋。他先是放风用反间之计，散布吴军救援将至、魏军士气低落、粮草匮乏等消息迷惑城内军士，让诸葛诞等人放松警惕，更加宽心任意吃喝，不久城中就缺粮了。诸葛诞的心腹将军蒋班、焦彝与文钦产生矛盾，二人害怕被杀，随即越过城墙投降魏军。吴将全怿之母在吴国获罪，全端哥哥的儿子全辉、全仪护卫其母投奔魏军。司马昭又用钟会的计谋，代全辉、全仪写信劝身处寿春城的全静投降，十二月，全静兄弟五人率领部下逃出城向司马昭投降，寿春城中人心恐慌，不知所为。
甘露三年春季，诸葛诞、文钦等出来攻击围城军，被魏军击退。诸葛诞与文钦内部不和、相互猜疑，文钦被诸葛诞所杀。文钦之子文鸯、文虎跳下城墙投降魏军，司马昭任其为将军，封为侯，并使其绕城喊话劝降，此时寿春守军斗志尽失，司马昭随即下令攻城。二月二十日，城内守军放弃抵抗，寿春城破，诸葛诞率亲信从小城门突围，兵败被杀，其三族尽数被诛。唐咨、王祚等将军和一万多吴军投降，魏军缴获的武器和物资堆积如山。这场战役，司马昭大军歼敌十万，大获全胜。为彰显大度，他下令吴军投降者一律不杀，并将他们安置在洛阳附近的河东、河内、河南三郡居住。寿春之战的胜利，让司马昭的威望达到了顶点，整个曹魏政权，再也没有人能挑战他的权威。
甘露三年夏，朝廷封司马昭为晋公，封地包括并州的太原、上党、西河、乐平、新兴、雁门和司州的河东、平阳，共八郡，地方七百里，加九锡，晋位相国，晋国府中置官司。司马昭九次辞让不受，后改增加司马昭封邑一万户，食三县租税，其子之中没有爵位的都封为列侯。这一系列的封赏，表明司马昭的权力已经达到了人臣的巅峰，距离皇位只有一步之遥。
公元260年四月，朝廷诏令有关官员一切遵照以前的命令，再次晋升大将军司马昭为相国，封为晋公，加赐九锡。然而，魏帝曹髦却不甘心做一个傀儡皇帝，他见自己的权力威势日渐削弱，感到不胜忿恨。于是，曹髦召见侍中王沈、尚书王经、散骑常侍王业，发出了那句流传千古的愤慨之言：“司马昭之心，路人所知也。吾不能坐受废辱，今日当与卿等自出讨之。”可惜，王沈、王业急速将此事告知司马昭。曹髦眼见事情败露，随即率侍从向司马府进发，想要做最后的抗争。但他的力量太过弱小，途中被太子舍人成济击杀。
司马昭弑君这件事，成为了他人生中的一个巨大污点。虽然他随后杀成济，灭其三族，试图掩盖自己的罪行，但历史的真相是无法被完全抹去的。不过从另一个角度看，这也反映出司马昭在权力斗争中的残酷和果断，他为了维护司马氏家族的统治，不惜一切代价。之后，司马昭和太后与公卿们商议，立燕王曹宇之子常道乡公曹璜为帝（后改名曹奂），改年号为景元。曹奂完全成为了司马昭的傀儡，司马昭彻底掌控了曹魏政权的一切。
景元四年夏，司马昭做出了一个影响三国历史走向的重大决策——举兵分三路进攻蜀汉。他派征西将军邓艾率兵三万余人，由狄道进军，以牵制蜀大将军姜维驻守沓中的主力；同时派雍州刺史诸葛绪率三万余人，进攻武都以切断姜维退路，防止其回援蜀地；又派钟会统兵十万，分别从斜谷、骆谷、子午谷直驱汉中。
秋季八月，大军从洛阳誓师发兵，将军邓敦因对讨伐蜀国持有异议，被司马昭当众斩杀。这一举动，向全军表明了司马昭伐蜀的决心，不容任何人动摇。九月，司马昭又派天水太守王颀、陇西太守牵弘合力攻取围截姜维所部，金城太守杨欣攻取甘松。钟会派部下李辅领兵穿越斜谷，在乐城将蜀将王含包围，同时命部将易恺攻取汉城。钟会则率兵奔赴阳安，关城随即被其护军胡烈攻破。
在这场伐蜀之战中，邓艾表现出色，他率军偷渡阴平，直捣成都，蜀汉后主刘禅投降，蜀汉灭亡。这场战役的胜利，让司马昭的威望再次得到提升，也为西晋的建立奠定了坚实的基础。公元264年三月，司马昭加封为晋王，距离他建立晋朝，只差最后一步。
然而，命运却没有给司马昭完成这最后一步的机会。公元265年八月，司马昭逝世，时年五十四岁。数月后，他的儿子司马炎代魏称帝，建晋朝，追尊司马昭为晋文帝，庙号太祖。
司马昭的一生，充满了传奇色彩。他从一个初涉官场的年轻人，一步步成为曹魏政权的实际掌控者，最终为晋朝的建立奠定了基础。他在政治、军事上都有着卓越的才能，善于用人，能够准确判断局势，做出正确的决策。但他也有着权力者的残酷和野心，弑君等行为也让他备受争议。不过，无论后人如何评价他，都无法否认他在三国历史中的重要地位，他是那个时代权力棋局中最后的赢家，也是开启晋朝新时代的关键人物。
参考《晋书》《资治通鉴》《三国志》