谁知天有不测风云。当地有个叫马魁的泼皮，见医摊生意红火，前来勒索。周文瑾不给，马魁便诬告他“男女混杂，有伤风化”。差役来拿人，周文瑾忙推巧姐从后门走：“我自有道理分说，你快往南避祸！”巧姐含泪逃至江边，搭上条货船。船家问她去处，巧姐漫应道：“到江南罢。”
这船是往杭州送丝绸的。巧姐在舱中思前想后，泪如雨下。船家娘子见她可怜，收作干女儿。到杭州后，巧姐在清波门附近租间小屋，仍以行医为生。杭州繁华，巧姐医术高明，不过半年便站稳脚跟。有王大户家小姐得怪病，肚胀如鼓，名医束手。巧姐用牵牛子配槟榔，泻下蛊虫，王大户赠银百两。巧姐用这银子开了家“济世堂”药铺。
再说周文瑾被押到衙门，那知县却是个明白人，见马魁言语闪烁，细审之下冤情大白。周文瑾获释后四处寻找巧姐，音信全无。盘缠用尽，只得在汴桥边摆摊代写书信。这日有京师快马来报：太后病重，张榜求医。周文瑾想起父亲秘传方剂，决意冒险一试。进京后，用针灸辅以汤药，竟治好太后宿疾。皇上大喜，钦点入太医局，又破格授了御医衔。
周文瑾虽得富贵，却念念不忘巧姐。这日奏请皇上：“臣闻杭州多名医，愿往访求良方。”皇上准奏。周文瑾到了杭州，每日扮作寻常郎中四处打听。这日路过济世堂，见抓药妇人排成长队，掌柜竟是个年轻女子，侧影似曾相识。候至黄昏人散，上前试探：“姑娘可记得破庙风雪夜？”巧姐抬头愣住，手中药匙落地——不是周文瑾是谁！
二人悲喜交加，互诉别情。原来巧姐这些日也托人往徐州打听，却听说周文瑾已病故（实是马魁散播谣言）。当下周文瑾道：“今日相逢，实乃天意。我即刻请媒人提亲！”巧姐却摇头：“你如今是御医，我仍是民间医女，门第悬殊...”周文瑾正色道：“若无姑娘相救，我早是路旁冻殍，谈何门第！”
正当此时，忽闻外头喧哗。几个官差拥着个太监匆匆进来：“圣旨到！”原来皇上最宠爱的玉华公主突发急症，太医束手，特召周文瑾火速回京。周文瑾临行对巧姐道：“待我治好公主，必求皇上赐婚！”
周文瑾昼夜兼程返京。见公主面色青紫，喉中痰鸣，显是喉痹之症。众太医因公主金枝玉叶，不敢用峻猛之药。周文瑾却道：“症急当用猛药！”取三棱针刺喉出血，又灌以皂角末催吐。公主吐出一块黏痰，顿时气息通畅。皇上大悦，问要何赏赐。周文瑾伏地奏明与巧姐之事。皇上感其情深，不但赐婚，还封巧姐“安国夫人”——因太后病、公主病皆间接因巧姐得治。
却说杭州这边，自周文瑾去后，巧姐日日悬心。这日忽有钦差登门，宣读圣旨。满城轰动，原来济世堂的女郎中竟是未来御医夫人！昔日躲债的亲戚纷纷来贺，巧姐只推病不见。唯有对船家娘子感恩不尽，接来同住。
大婚之日，皇上特赐凤冠霞帔。花轿经过汴桥，巧姐忽叫停轿——桥头跪着个乞丐，竟是当年逼债的赵员外！原来他遭仇家陷害，已破产流落。巧姐叹道：“恩怨俱往矣。”赠银十两令其还乡。赵员外羞惭而去。
周文瑾与巧姐婚后恩爱，共同编纂《民间验方集要》，造福百姓。巧姐连生三子，皆聪慧过人。长子后来高中探花，次子继承医业，三子经商成为江南首富。张德夫妇墓碑重修时，巧姐携子祭拜，哭道：“爹娘在天有灵，当见女儿终得善果。”
这正应了：善恶终有报，天道好轮回。不信抬头看，苍天饶过谁？
后人议论这段奇缘，有诗为证：
风雪破庙结善因，离合几度见真心。
莫道姻缘皆前定，还需仁义作媒人。