公元前242年，秦将蒙骜带兵攻打魏国，攻占了酸枣、燕、虚、长平、雍丘、山阳等二十座城池；秦国设立了东郡。
当初，剧辛在赵国与庞煖关系非常要好，后来到燕国做官。燕王见赵国多次被秦国围困，廉颇离开后庞煖担任赵将，便想趁赵国疲敝时攻打它，前去询问剧辛的意见，剧辛说：“庞煖很容易对付。”于是燕王派剧辛率军攻打赵国。赵将庞煖率军迎战，杀死了剧辛，俘虏了燕军两万人，说大话是要付出代价滴，这不剧辛就把自己的命给丢掉了。诸侯国对秦国无休止的攻伐感到忧虑。
公元前241年，楚、赵、魏、韩、卫五国合纵攻打秦国，楚王为合纵长，春申君主持军务，攻占了寿陵。五国联军到达函谷关时，秦军出击，五国军队全部败退。楚王责备春申君，春申君因此逐渐被疏远。观津人朱英对春申君说：“人们都认为楚国强大，但您执政后楚国却变弱了。在我看来并非如此。先王时，秦国与楚国友好，秦国二十年不攻打楚国，这是为什么呢？因为秦国攻打楚国很不方便；假道于两周，背对韩、魏攻打楚国也不可行。如今情况不同了。魏国随时可能灭亡，无法保住许、鄢陵两地，魏国割让这些地方给秦国，秦军距离陈地只有一百六十里。依我看来，秦、楚之间的战争即将爆发。”听了朱英的分析，楚国决定迁都寿春，并命名为郢。春申君被封于吴，继续担任相国。
秦军攻占了魏国的朝歌和卫国的濮阳。卫元君率领其宗族迁居到了野王，依靠山势守住魏国的河内地区。
公元前240年，秦军攻打魏国，攻占了汲城。同年，夏太后去世，秦将蒙骜去世，这对秦国可是大损失。
公元前239年，魏国将邺城割让给赵国。同年，韩桓惠王去世，其子韩安继位。
公元前238年，秦军攻打魏国，攻占了垣、浦两城。夏季四月，因为天气寒冷，百姓中有冻死的人。秦王在雍城留宿。己酉日，秦王举行冠礼，佩戴宝剑，正式的成年了。秦将杨端和带兵攻打魏国，攻占了衍氏。
当初，秦王即位时年纪尚小，太后时常与文信侯吕不韦私通。秦王逐渐长大，吕不韦担心与太后私通的事情败露，祸及自身，便假称舍人嫪毐为宦官，把他进献给了太后。太后宠幸嫪毐，生下两个儿子，封嫪毐为长信侯，以太原为嫪毐的封地，朝中政事都由嫪毐决定；这时请求做嫪毐门客的人很多。秦王身边有人与嫪毐发生争执，有人告发嫪毐并非宦官，秦王就下令调查嫪毐得事情。嫪毐害怕事情暴露，于是伪造秦王的御玺发兵，企图攻打蕲年宫作乱。秦王派相国昌平君、昌文君率兵攻打嫪毐，双方在咸阳交战，斩杀了嫪毐数百人；嫪毐失败逃亡，最终被抓获。秋季九月，秦王下令诛灭嫪毐三族；其党羽皆被车裂灭族；门客中罪轻者被流放到了蜀地，一共有四千多家。秦王将太后迁到雍城萯阳宫，并杀死她与嫪毐所生的两个儿子。秦王下令：“有敢为太后之事进谏者，一律处死，断其四肢，堆积在宫门外！”为此处死了二十七人。齐国人茅焦请求进谏。秦王派人对他说：“你没看到宫门外堆积的尸体吗？”茅焦回答说：“我听说天上有二十八宿，如今死了二十七人，我这次来正是为了凑满二十八之数，我并不怕死！”使者将此事汇报给了秦王，秦王很生气呀。茅焦的同乡们听说了茅焦得行为后，纷纷带着衣物逃离秦国。秦王大怒说：“这人故意来冒犯我，快召他进来，我要用大锅煮了他，看他怎么凑满二十八之数！”秦王按剑怒坐，口中那是唾沫横飞。使者赶忙召茅焦入宫，茅焦缓步走到秦王面前，先是拜了两拜，然后起身说道：“我听说活着的人不忌讳谈死，拥有国家的人不忌讳谈亡国。忌讳谈死的人无法求生，忌讳谈亡国的人无法保国。生死存亡，是圣主急于想知道的，陛下想听吗？”秦王说：“你说的是什么意思？”茅焦说：“陛下有狂悖的行为，自己不知道吗？车裂假父，囊扑二弟，将母亲迁到雍城，残杀进谏之士，桀、纣的行为也不过如此。天下人听说后，都会对大王离心离德，不再归附秦国，我私下为陛下感到万分得危险！我的话已经说完了，请大王下令杀了我吧！”于是脱下衣服，趴在刑具上。秦王快步走下殿来，亲自扶起他说：“先生请穿上衣服，我愿意听从你的建议！”于是封茅焦为上卿。然后秦王亲自驾车，空出左边的座位，前往雍城迎接太后，回到咸阳后，母子关系恢复如初。
楚考烈王没有儿子，春申君为此感到十分忧虑，四处寻找宜于生子的女子献给楚王，但始终没有生下儿子。赵国人李园带着妹妹想献给楚王，听说楚王不宜生子，担心妹妹入宫后失宠，便请求做春申君的门客。不久，李园请假回家，故意逾期不归。春申君问他原因，李园说：“齐王派人来求娶我妹妹，我与使者饮酒，所以耽误了归期。”春申君问：“已经下聘了吗？”李园说：“还没有下聘。”春申君便纳李园的妹妹为妾。不久，李园的妹妹就怀孕了，李园让她对春申君说：“楚王宠信您，即使是兄弟也比不上。如今您担任楚相二十多年，而楚王没有儿子，楚王百年之后将改立兄弟为王，他们也会重用自己亲近的人，您又怎么能长久保持现在的地位呢？不仅如此，您地位尊贵，执政已久，对楚王的兄弟多有失礼之处，一旦他们继位，祸患将降临到您身上。如今我已有身孕，但无人知道，我侍奉您时间不长，如果以您的名义将我献给楚王，楚王必定宠幸我。如果我生下男孩，那就是您的儿子做了楚王。整个楚国都是您的，您何必再担心不可预知的祸患呢？”春申君深以为然。于是将李园的妹妹送出府，妥善安置后献给楚王。楚王召她入宫，宠幸了她，后来生下男孩，立为太子。
李园的妹妹成为了王后，李园也因此显贵掌权，但他担心春申君泄露秘密，于是暗中豢养死士，企图杀死春申君灭口；楚国很多人都知道此事。楚王病重，朱英对春申君说：“世上有不可预料的福，也有不可预料的祸。如今您处在不可预料的世界，侍奉不可预料的君主，怎能没有不可预料的人呢？”春申君问：“什么是不可预料的福？”朱英说：“您担任楚相二十多年，名义上是相国，实际上已经是楚王。楚王如今病重，随时可能去世，他去世后您将辅佐幼主，执掌国政，等幼主长大后还政于他，或者干脆南面称王，这就是不可预料的福。”春申君又问：“什么是不可预料的祸？”朱英说：“李园不治理国政，却是您的仇人，他不掌兵权却豢养死士已久。楚王一旦去世，李园必定抢先入宫，掌握大权并杀死您灭口，这就是不可预料的祸。”春申君再问：“什么是不可预料的人？”朱英说：“您任命我为郎中，楚王去世后，李园抢先入宫，我替您杀死他，这就是不可预料的人。”春申君说：“你不必多虑，李园是个软弱的人，我又待他不薄，事情怎么会到这种地步呢！”朱英知道自己的话不被采纳，害怕被杀，便逃走了。十七天后，楚王去世，李园果然抢先入宫，在棘门内埋伏死士。春申君入宫时，死士冲出刺杀他，将其首级扔到棘门外；随后李园派官吏捕杀春申君全家。太子继位，即楚幽王。至此，战国四公子全部身死，退出了历史舞台，但他们得故事依然为后人所津津乐道。
扬雄《法言》评论道：有人问：“信陵君、平原君、孟尝君、春申君对国家有益吗？”回答说：“君主失政，奸臣窃取国命，他们有什么益处呢！”
秦王因文信侯吕不韦侍奉先王功劳很大，不忍心杀他。次年十月，文信侯吕不韦被免去丞相职务，离开京城回到了自己的封地。
宗室大臣们商议说：“从各诸侯国来秦国做官的人，大多是为了他们的君主游说和离间秦国，请将他们全部驱逐。”于是秦国大规模搜捕并驱逐客卿。客卿楚国人李斯也在被驱逐之列，他在离开前上书秦王说：“从前秦穆公招揽贤才，从西戎得到了由余，从宛地得到了百里奚，从宋国迎来了蹇叔，从晋国招来了丕豹和公孙支。这些人都不是秦国人，但穆公依靠他们兼并了二十个国家，称霸西戎。秦孝公采用商鞅的新法，使诸侯亲近归附，至今国家安定强盛。秦惠王采用张仪的计策，瓦解了六国的合纵联盟，使他们臣服于秦国。秦昭王得到范雎，强化了王权，抑制了私门势力。这四位君主，都是依靠客卿的功劳。由此可见，客卿有什么对不起秦国的呢？如果美色、音乐、珠宝、玉石不产自秦国，大王却大量使用；而在用人方面却不问才能高低、是非曲直，只要不是秦国人就一律驱逐，客卿一律赶走。这是看重美色、音乐、珠宝、玉石，而轻视人才和百姓啊！我听说泰山不拒绝微小的土壤，所以能成就它的高大；河海不挑剔细小的水流，所以能成就它的深广；君主不排斥百姓，所以能彰显他的德行。这正是五帝三王无敌于天下的原因。如今您却抛弃百姓去资助敌国，驱逐客卿去帮助诸侯成就事业，这就像是借给敌人兵器、送给盗贼粮食啊！”秦王于是召见李斯，恢复了他的官职，废除了逐客令。李斯走到骊邑便返回。秦王最终采纳了李斯的计谋，暗中派遣辩士携带金玉去游说诸侯，对可以用财物收买的诸侯名士厚赠结交，对不肯归附的则用利剑刺杀，离间诸侯国君臣的关系，然后派良将率军进攻。几年之后，秦国终于兼并了天下。
公元前236年，赵国人攻打燕国，夺取了燕国的狸阳。战事还未结束，秦国将军王翦、桓齮、杨端和率军攻打赵国，进攻邺城，夺取了赵国九座城池。王翦带兵攻打了阏与、轑阳，桓齮带兵夺取了邺城和安阳。
这年，赵悼襄王去世，他的儿子幽缪王迁继位。幽缪王的母亲是倡女（也被称为倡后），深受悼襄王宠爱，悼襄王废黜了嫡子嘉，立迁为太子。迁一向以品行不端闻名于赵国。
文信侯吕不韦回到封地一年多，各诸侯国的宾客和使者络绎不绝地前去拜访他。秦王担心他发动叛乱，便赐书给吕不韦说：“你对秦国有什么功劳，竟被封为河南侯，食邑十万户？你与秦国有什么亲缘关系，竟被称为‘仲父’？现在命令你与家属迁居蜀地！”吕不韦自知逐渐被猜忌，害怕被杀。次年，文信侯吕不韦饮毒酒自杀，家人偷偷将他安葬。他的门客中参加葬礼的，全部被驱逐或流放。秦王还下令：“从今以后，凡是像嫪毐、吕不韦那样操持国事不守正道的人，一律抄没其家门，以此为例！”
扬雄在《法言》中评论道：有人问：“吕不韦算是有智慧的人吗？他用财富换取了权力。”回答说：“谁说吕不韦有智慧呢？他用国家换来了灭族之祸。吕不韦的盗窃行为，不过是穿墙挖洞的小偷中的佼佼者罢了！穿墙挖洞的小偷，我只见过偷一担粮食的，没见过偷走整个洛阳的。”从六月到八月，秦国一直没有下雨。秦国调发四郡的兵力帮助魏国攻打楚国。
公元前234年，桓齮率军攻打赵国，在平阳击败了赵将扈輙，斩杀赵军十万人，扈輙被杀。赵王任命李牧为大将军，再次在宜安、肥下与秦军交战，秦军大败，桓齮逃回秦国。赵王封李牧为武安君。次年，桓齮再次攻打赵国，攻占了赵国宜安、平阳、武城三地。
韩王献出土地并交出玉玺，请求成为秦国的藩属国，派韩非前来秦国聘问。韩非是韩国的公子，擅长刑名法术之学，看到韩国日渐衰弱，多次上书劝谏韩王要任用贤才，但韩王都没有采纳。韩非痛恨治国不重视任用贤才，反而提拔浮华无用之人，宽厚时宠信有名无实之人，危急时则依赖武将，所培养的人并非所用之人，所用之人也并非所培养之人。他悲叹廉洁正直之人不被邪枉之臣所容，观察历史的得失变化，写下了《孤愤》、《五蠹》、《内、外储》、《说林》、《说难》等五十六篇着作，共十馀万字。
秦王嬴政听说了韩非的才能，就想见他。韩非作为韩国的使者来到秦国，趁机上书秦王说：“如今秦国地广数千里，军队号称百万，号令赏罚严明，天下诸侯无人能及。臣冒死请求见大王，陈述如何破解天下合纵之策。大王若听从臣的建议，一举便可破解合纵，赵国无法抵抗，韩国不会灭亡，楚国、魏国不会臣服，齐国、燕国不会亲近，霸王的威名无法成就，四邻诸侯不会来朝。若大王不听，臣愿被斩首示众，以警示那些为大王谋划不忠之人。”秦王对此感到十分的高兴，但并未任用韩非。李斯嫉妒韩非的才能，对秦王说：“韩非是韩国的公子，如今秦国想要吞并诸侯，韩非终究会为韩国效力，不会为秦国效力，这是人之常情。如今大王不用他，又让他回国，这是自留后患啊。不如以法律处死他。”秦王同意了李斯的建议，下令将韩非下狱治罪。李斯派人送毒药给韩非，逼他自杀。韩非想向秦王陈述，但无法见到秦王。秦王后来后悔，派人赦免韩非，但韩非已经死了。韩非死在了他人的嫉妒上，李斯一生追求富贵，最终被富贵所害，人就是这样，你越是追求什么，就会被什么所累。
扬雄在《法言》中说：有人问：“韩非写了《说难》一书，却最终死于说难，请问这是为什么？”回答说：“《说难》正是他致死的原因！”为什么这么说呢？因为君子以礼行事，以义为准则，合则进，不合则退，从不担忧不合。若游说他人时担忧不合，则无所不用其极。这时有人说了，韩非担忧的是游说不合，游说若不遵循正道，才是真正的担忧。遵循正道而不合，并非真正的担忧。
司马光老爷子说：臣听说君子亲近自己的亲人，也亲近他人的亲人；热爱自己的国家，也热爱他人的国家，因此功成名就，享有百福。如今韩非为秦国谋划，却首先想颠覆自己的祖国，以推销自己的主张，罪不容诛，何足怜悯！
公元前232年，秦王大举兴兵攻打赵国，一支军队抵达邺城，一支军队抵达太原，攻占了赵国狼孟、番吾两地；但遇到李牧后就撤军了。当初，燕国太子丹曾在赵国做人质，与秦王关系良好。秦王即位后，太子丹到秦国做人质，秦王对他无礼，太子丹愤怒，就逃回了燕国。
公元前231年，韩国向秦国献出南阳地区。九月，秦国派兵接收韩国的土地。魏国也献出土地。这年代地发生了地震，从乐徐以西，北至平阴；房屋墙垣大半都被毁坏了，地面裂开东西宽一百三十步。
公元前230年，内史腾灭掉韩国，俘虏了韩王安，将韩国的土地设为颖川郡，韩国成为了第一个被灭掉的国家。这年，华阳太后去世，赵国发生大饥荒。卫国卫元君去世，其子角继位。
公元前229年，王翦率领上地军队攻下了井陉，与杨端和率领的河内军队共同攻打赵国。赵国李牧、司马尚率军抵御秦军。秦国人贿赂赵王的宠臣郭开，让他诋毁李牧和司马尚，说他们想谋反。赵王派赵葱和齐将颜聚代替李牧和司马尚。李牧不接受命令，赵国人将他逮捕并杀害；司马尚被废黜。一代名将就这么落幕了，至此战国四大名将已去其三。
公元前228年，王翦带兵攻打赵军，大败赵军，秦军杀死了赵葱，颜聚逃亡，秦军顺势攻占了邯郸，俘虏了赵王迁。秦王到邯郸，将过去与母家有仇怨的人全部杀死。随后，秦王从太原、上郡返回。这一年，太后去世。赵国成为被秦国灭掉的第二个国家。
王翦军队驻扎在中山，逼近燕国。赵国公子嘉率领宗族百余人逃到了代地，自立为代王。赵国灭亡后，大夫们都逐渐归附他，与燕国联合，驻扎在上谷。这年楚幽王去世，国人立其弟郝为楚王。三月，郝的庶兄负刍杀死郝，自立为楚王。魏景湣王去世，其子假继位。
燕国太子丹怨恨秦王，想要报仇，向他的师傅鞠武请教。鞠武建议联合三晋、齐国、楚国，并与匈奴结盟以对抗秦国。太子丹说：“太傅的计策耗时太久，实在令人心焦，燕国恐怕等不及了。”不久，秦国将军樊於期得罪了秦王，逃到了燕国；太子丹便收留了他。鞠武劝谏太子丹说：“秦王暴虐，对燕国积怨已久，已经令人胆寒，更何况他知道樊将军在燕国！这就像把肉放在饿虎经过的路上。希望太子尽快将樊将军送到匈奴。”太子丹说：“樊将军走投无路来投奔我，这正是我命该如此的时候，请再考虑其他办法！”鞠武说：“行危险之事以求安全，制造祸患以求福报，计策浅薄而怨恨深重，只为结交一人而不顾国家大害，这是助长怨恨、招致祸患啊！”但是太子丹不听。
太子丹听说卫国人荆轲贤能，便以谦卑的言辞和丰厚的礼物请求见他。太子丹对荆轲说：“如今秦国已俘虏了韩王，又举兵南下攻打楚国，北临赵国。赵国无法抵挡秦国，祸患必将波及燕国。燕国弱小，多次受困于战争，如何能抵挡秦军的进攻！诸侯都已臣服秦国，无人敢合纵抗秦。我私下认为，若能得到天下勇士出使秦国，劫持秦王，迫使他归还诸侯的土地，像曹沫对待齐桓公那样，那就再好不过了；若不能成功，便刺杀秦王，秦国大将在外掌握兵权，国内发生动乱，君臣互相猜疑，我们便可趁机联合诸侯，必定能击败秦国。希望荆卿考虑考虑这件事！”荆轲答应了。于是太子丹将荆轲安置在上等住所，每天亲自拜访，供给荆轲的一切需求，无微不至。等到王翦灭掉赵国，太子丹感到十分恐惧，想派荆轲立即行动。荆轲说：“如今前往秦国却没有信物，秦王不会信任我。若能得到樊将军的首级和燕国督亢的地图，献给秦王，秦王必定高兴见我，我才有机会行事。”太子丹说：“樊将军走投无路来投奔我，我不忍心杀他！”荆轲于是私下见樊於期说：“秦王对待将军可谓残忍，您的父母宗族都被杀害！如今秦王悬赏千金、万户封邑来购您的首级，您打算怎么办？”樊於期叹息流泪说：“我能怎么办？我该怎么办？”荆轲说：“我希望得到将军的首级献给秦王，秦王必定高兴见我，我便左手抓住他的袖子，右手刺他的胸膛，这样将军的大仇得报，燕国的耻辱也得以洗雪！”樊於期说：“这正是我日夜切齿痛心的事！”于是自刎而死。太子丹听说后，跑去伏尸痛哭，但已无可奈何，便将樊於期的首级装入匣中。太子丹预先找到天下最锋利的匕首，让工匠用毒药淬炼，用人试验，只要沾上一丝血，人便立刻死亡。于是准备好行装，派荆轲出使秦国，以燕国勇士秦舞阳为副使，前往秦国。这就是荆轲刺秦王事情的开始。可惜了…